胃肠道间质瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。GIST的一、二、三线治疗药物分别是年批准的伊马替尼、年批准的舒尼替尼和年批准的瑞戈非尼。
在最近发布的版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，瑞派替尼（Ripretinib）被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。
在此之前，瑞派替尼也已被写入最新的版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》。
瑞派替尼作用机制瑞派替尼是一种酪氨酸激酶开关控制抑制剂，通过使用独特的双重作用机制来调节激酶开关和激活环，从而广泛抑制KIT和PDGFRα突变激酶，使这些致癌激酶处于非活性构象。既往获批的伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼以及阿泊替尼均是通过竞争性结合ATP激酶结合位点发挥作用；与此不同，瑞派替尼双重机制同时结合于激酶开关口袋和活化环开关。有研究表明对于既往接受过TKI治疗后耐药的患者，不论患者出现何种突变，都是通过这一开关活化的结构改变，激活激酶。因此瑞派替尼是一个针对KIT与PDGFRA基因的广谱抑制剂，对于既往接受过TKI治疗后发生各种类型耐药的患者，瑞派替尼都有可能实现有效抑制。INVICTUS研究瑞派替尼能够写入本次指南推荐，是基于在年ESMO上发表的随机对照临床研究INVICTUS的结果。INVICTUS研究是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。患者按2∶1随机分配接受瑞派替尼或安慰剂治疗。主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的PFS。研究结果我们先来看主要终点数据：与安慰剂相比，接受瑞派替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月（HR=0.15，P0.）。所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。瑞派替尼在INVICTUS研究中取得的PFS数据甚至优于既往舒尼替尼二线治疗（中位PFS5.6个月）和瑞戈非尼三线治疗（中位PFS4.8个月）的数据。再来看次要终点数据：瑞派替尼组患者的客观缓解率为9.4%，而安慰剂组为0%；瑞派替尼组患者的中位总生存期为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月，将患者的死亡风险降低了64%。从安全性上看，与对照组相比，瑞派替尼安全性良好，治疗相关不良事件主要为1级或2级，最常见的不良反应（≥20%）为脱发、肌痛、恶心、疲乏、掌跖红肿综合征和腹泻。4.7%的给药患者发生了治疗相关的停药，14.1%的给药患者由于治疗相关不良反应引起剂量中断，5.9%的给药患者由于治疗相关不良反应引起减量。这种良好的安全性可能与瑞派替尼精准地作用于KIT和PDGFRA的开关口袋，不会对其他更多靶点产生抑制作用有关。近20年来，很多药物都在GIST中进行过临床试验，但都以失败告终。由此造成的问题是，很多GIST患者在接受了三线治疗后，一般状态还很好，就已面临无药可医的困境。近些年来，由于我们国家良好的医保*策，GIST一、二、三线药物都已纳入医保，医保基金的大投入和广覆盖使得大多数患者都能够接受到三线治疗。而这些三线治疗失败的患者，还需要后线治疗。瑞派替尼的出现，将给中国患者带来非常多的机会和希望。此外，瑞派替尼对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的研究也正在开展。中国也参与了该项研究，期待这一在中国人群中开展的研究能够取得预期的结果。不管何种药物，我们都期待早日进入中国，造福中国患者。策划：GoEun题图：站酷海洛投稿及合作：yinqihangdxy.cn参考文献：1.ChiP,JankuF,HeinrichM,etal.Updatedresultsofphase1studyofripretinib(DCC-),abroad-spectrumKITandPDGFRAinhibitor,inpatientswithgastrointestinalstromaltumor(GIST)bylineoftherapy(NCT)[C]//MOLECULARCANCERTHERAPEUTICS.CHESTNUTST,17THFLOOR,PHILADELPHIA,PA-USA:AMERASSOCCANCERRESEARCH,,18(12).2.VitielloGA,BowlerTG,LiuM,MedinaBD,ZhangJQ,ParamNJ,etal.Differentialimmuneprofilesdistinguishthemutationalsubtypesofgastrointestinalstromaltumor.JClinInvest;(5):-77doi10./JCI.3.WangC,LiH,JiaerkenY,HuangP,SunL,DongF,etal.BuildingCTRadiomics-BasedModelsforPreoperativelyPredictingMalignantPotentialandMitoticCountofGastrointestinalStromalTumors.TranslOncol;12(9):-36doi10./j.tranon..06..4.BlueprintMedicinesReceivesCompleteResponseLetterfromFDAforAvapritinibNewDrugApplicationfortheTreatmentofFourth-LineGastrointestinalStromalTumor.;Availablefrom: