血栓能够造成血管堵塞，引起心肌梗死、脑卒中等疾病。随着生活质量的提高，生活中重油重盐的饮食习惯以及不规律的睡眠，由血栓引起的各种疾病呈现年轻化的趋势。由血栓性心血管疾病造成的死亡比世界上任何其他疾病都多。血小板不仅在生理上介导止血血栓的形成，防止出血，在闭塞性血栓的形成过程中也起到重要作用。因此，抗血小板治疗对于血栓性疾病的治疗至关重要。血小板在血栓形成和止血过程中的作用依赖于粘附受体整合素αIIbβ3。目前，抗血小板药物要么抑制整合素αIIbβ3的活化，要么直接阻断αIIbβ3的配体结合功能。但是，这些药物又会引发过度出血，因此，需要开发对止血影响较小的抗血小板药物。
伊利诺大学芝加哥分校的DuXiaoping团队发现合成多肽mP6能在不影响止血的情况下抑制血栓形成。但是，肽类药物很容易在体内降解，不能被有效递送到靶细胞内腔。常见的递送载体如脂质体等对这类药物的递送效率也不足以在临床使用。近期，DuXiaoping团队开发了一种利用脂质体稳定的、多肽负载量高的纳米粒子（HLPN），不仅可以负载高浓度的改性肽M3mP6，还可以在不造成过度出血的情况下有效抑制闭塞的血栓形成。此外，缺血情况下注射M3mP6HLPN对小鼠心脏缺血再灌注损伤具有保护作用。该工作以滚动头条的方式在Science上进行推广，有望正真解决临床多肽递送治疗血栓面临的问题。Science网站滚动图片推广高负载多肽的纳米粒子作为抗血小板的新型药物作者首先将功能肽十八烷基化，并将末端丙氨酸变成亮氨酸，得到改性功能肽M3mP6，不仅保留了多肽mP6抑制Gα13-β3相互作用的功能，还能通过十八烷基插入到脂质体的双分子层中，极大提高多肽的负载率（70%）。注射用的纳米粒子分散液中多肽浓度大于10mM，是传统脂质体直接负载mP6多肽的10倍；最外层PEG可稳定纳米粒子（存放18个月之久），防止多肽在循环过程中在体内降解。改变制备条件，可得到粒径为6~25nm的纳米粒子。图1M3mP6HLPN的制备及表征
M3mP6HLPN与已有的治疗方案进行PK
为了凸显制备的M3mP6HLPN在临床的优越性，作者将其与已有的多种治疗方案（阿司匹林、口服氯吡格雷、氯吡格雷+阿司匹林、坎格雷洛）进行了对比，发现M3mP6HLPN的治疗效果明显优于现阶段商用的抗血栓药物。
经过FeCl3诱导损伤后，模型鼠形成稳定闭塞血栓的平均时间为s，与诱导损伤前15min经过M3mP6HLPN处理的模型鼠相比有明显的延迟。阿司匹林治疗组的效果与对照组并无明显区别，证明M3mP6HLPN比阿司匹林更有效地抑制FeCl3诱导的血栓形成。
P2Y12抑制剂氯吡格雷是比阿司匹林效果更好的标准抗血小板药物。口服氯吡格雷能够有效延迟血栓形成，但效果仍不如M3mP6HLPN。然后作者选取了临床效果更好的替格瑞洛进行比较，发现M3mP6HLPN与高剂量的替格瑞洛效果相当。M3mP6HLPN与氯吡格雷或替格瑞洛的联合给药效果（平均血栓闭塞时间分别为s和s）均优于单一用药，说明M3mP6HLPN与氯吡格雷及替格瑞洛有较好的联合治疗效果。不仅如此，M3mP6HLPN的治疗效果甚至高于氯吡格雷+替格瑞洛联合用药，证明了M3mP6HLPN的临床优越性。
图2M3mP6HLPN与目前使用的抗血小板药物的效果对比
临床上，在抗血小板治疗期间出血的风险通常与创伤性干预有关，特别是当血管壁穿孔时，血管内干预是十分必要的。为了更接近血管内出血/手术过程，作者设计了一个颈动脉穿孔手术出血模型并评估了M3mP6HLPN和商用坎格雷洛的效果。结果表明M3mP6HLPN具有优异的抗血小板作用，并且不论对啮齿（老鼠）和哺乳动物（狗），出血风险都极低。此外，M3mP6HLPN联合坎格雷洛并不比单用坎格雷洛有更高的出血风险。并且M3mP6HLPN联合小剂量坎格雷洛具有更好的抗栓治疗效果，可能是急性抗栓治疗的最佳选择。
图3M3mP6对手术出血小鼠动脉穿孔模型及犬BMBT试验的影响
最后，作者又利用激光诱导小鼠睾提肌动脉血栓模型，发现M3mP6HLPN不仅抑制血小板血栓形成，而且能在体内抑制血管内凝血，比目前最有效的P2Y12抑制剂坎格雷洛的效果更好。不仅如此，M3mP6HLPN对小鼠血栓/炎症和心脏损伤有有效的治疗作用，在临床应用方面有巨大的潜力。
本文的亮点
1）制备脂质体稳定的HLPN，在体内高效递送功能肽；
2）M3mP6HLPN能有效抑制血栓形成，并且对小鼠和犬出血无明显不良反应；
3）注射M3mP6HLPN可以抑制小鼠的微血管血栓/炎症，改善心功能和生存率；
4）开发了一种抗血小板策略，M3mP6HLPN与当前低剂量抗血小板药物联用，可增强抗血栓作用，同时降低小鼠出血风险。
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