—谈谈Marfan综合症
医院骨科中心脊柱外科
庄见雄主治医师肖丹主任医师
广东省心血管研究所心脏外科
于长江副主任医师
相信不少朋友看过电影蜘蛛侠，蜘蛛侠原本只是美国一个叫彼得的平凡高中生，当一次他被蜘蛛博物馆偷跑出来的变种蜘蛛咬了一口之后，彼得的生活彻底改变了。他变得和蜘蛛一样，拥有各种蜘蛛特有的超能力：从手指喷出粘力极强的蜘蛛丝、飞檐走壁等等。
现实生活中，也有这么极少数的一类人，身高高出同龄常人，外形瘦瘦高高，手指和脚趾特别长，就像蜘蛛的腿又细又长，所以也被称为“蜘蛛人”。这个14岁身高已经cm的女孩就因为脊柱畸形来我科就诊，我们第一时间就注意到了她的手脚异常，如下图所示：
细长的手指
修长的四肢，侧凸畸形的脊柱
造成这类患者异于常人的原因，很可能是身体里面结缔组织的异常，医学上高度怀疑这类患者是马凡氏综合征。
马凡氏综合征(Marfansyndrome，MFS)是一种遗传性结缔组织病，由法国医生AntoineMarfan在年首先描述。它是一组因先天性间质组织缺陷导致的临床综合征，临床表现复杂多样，可累及骨骼系统、心血管系统、视觉系统、肺及中枢神经系统等。MFS常合并脊柱畸形，其中以脊柱侧凸最为常见。
安东尼.马凡医生
既然马凡氏综合征涉及身体多系统，都有那些临床表现？
01
骨骼肌肉系统
主要有四肢细长，类似于蜘蛛指（趾），双臂平伸指距大于身长，甚至双手下垂过膝（是不是想起了刘备？）。长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位。皮下脂肪少，肌肉不发达，胸、腹、臂皮肤皱纹。肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展。有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸及侧凸、脊椎裂等，从这些对身材的大量词汇中可概括为瘦高长指，骨骼奇异。
02
眼
主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。
03
心血管系统
约80%的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂。二尖瓣脱垂及关闭不全、三尖瓣关闭不全亦属本征重要表现。
主动脉瘤
04
其他异常
还可以有其他一些异常，如牙齿细长，第二性征发育不良、肺叶发育不全、游走肾、输尿管狭窄等异常。
柳叶刀杂志对该疾病的描述
根据目前医学界对马凡氏综合症的研究和认知，马凡氏综合症是由于细胞外基质里的糖蛋白纤维蛋白原1变异所致的结缔组织系统性疾病，该蛋白是细胞外基质（以弹性纤维蛋白为主）的组成部分，对弹性纤维蛋白的生成和维持都很重要，而15号染色体（15q21.1）上FBN1基因正好编码糖蛋白纤维蛋白原-1（glycoproteinfibrillin-1。最新的研究还表明该疾病的表现与细胞因子TGFβ的调控改变有关，这提示了使用TGFβ拮抗因子来作为该疾病治疗手段的可能，而TGFβ的编码基因位于3号染色体上3q24.1。因为其显性遗传的特性，MFS患者中约75％有阳性家族史，25％由新发突变所致。
15号染色体（15q21.1）上FBN1基因
说得那么复杂，各位非医疗专业的客官可能看晕了，还是打个比方举个栗子比较容易理解。
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我们可以打一个通俗的比方：骨骼就像是钢筋水泥柱子，骨骼中硬质的部分是羟基磷酸钙，就如同钢筋水泥中的水泥，是硬的、向外撑的物理强度的来源；弹性纤维蛋白是骨骼中软质的部分，就如果钢筋水泥中的钢筋，它起到的作用是向里拉，以对抗各种外力对骨骼扭曲变型的作用，并维持骨骼的完整性（也就是不散架、不垮塌）；羟基磷酸钙的撑、和弹性纤维蛋白的拉，形成对立统一的有形整体。这样骨骼就成了既有高强度、硬度，又有高韧性、弹性，机械性能优良的材料。当FBN-1基因发生突变，使得产生拉力的弹性纤维蛋白的数量就比正常人少了一半，那么骨骼在生长过程中受到的牵制的拉力就少了，骨头就长得很长，形成了马凡氏综合征的高个子、长肢体的特征。这也是为什么马凡氏病是一种显性遗传病，因为只要两个等位基因中的一个拷贝出错，所编码蛋白的剂量不够，就会发病；相应地，当一个FBN1基因发生突变，那些需要足够多的弹性纤维蛋白来提供的拉力以维持机能的器官功能就受损。心脏瓣膜和大动脉是很需要有弹性的，当有效弹性纤维蛋白的数量不足，心脏瓣膜和大动脉的功能就会有有缺陷，所以患马凡氏病的病人往往会患有心心血管疾病，并且大部分会在30~50岁之间死于心血管疾病。
由于马凡氏综合征一种常染色体显性遗传病，理论上来说，患者的孩子有50%的几率患此病，因此此病的家族聚集现象很明显，往往是一个家系的成员均患有此病。
马凡氏综合征的家族
对这个表现多样化二复杂的疾病，该如何诊断呢？
目前医学界采用的是修订版的Ghent的诊断标准：
修订版Ghent诊断标准
从这个诊断标准的内容来看，主要从主动脉扩张、晶状体异位、FBN1基因突变、系统评分、家族史这几个维度去检查，如B超、眼检、基因检测、体检、和家族史了解去进行。需要体检进行评估的系统评分又有哪些内容？
马凡氏综合症的系统评分
系统评分里面的其的指征是当手指交叉放在手掌上时，大拇指指甲根部超过手掌边缘，腕征是以拇指与示指握对侧手腕，示指可以与拇指重叠
指征与腕征
对于马凡氏综合征患者，心血管疾病的早期诊断以及药物治疗尤为重要。患者要与医生建立长期的联系，并且针对自身的病情制定合理的治疗措施。长期的随访可以及时发现病人潜在的致命的并发症，这样才能做到及时治疗，最大程度的延长病人的生命以及改善其生活质量。
早期马凡氏综合征心血管疾病的治疗主要是保守治疗，也就是用药物控制病情，尽量减缓主动脉的扩张速度，等到主动脉扩张到一定程度，达到手术标准时，就要进行手术治疗。目前治疗用的药物主要是β受体阻滞剂类的药物，这类药物通过减弱心肌收缩力，进而较少血液对主动脉的压力，使主动脉的扩张速度减慢，并没有从马凡氏综合征的病因上来进行治疗，指标不治本，效果不理想，即使是手术治疗，也面临着再次手术的风险。
马凡氏综合征心血管疾病总的来说预后较差，这主要是由其病变的特征来决定的，由于马凡氏综合征患者的主动脉壁从根部进行性扩张，就像一个不断充气的气球一样，主动脉扩张到一定程度后就会发生破裂，由于主动脉压力很高，血液瞬间便会喷涌而出，导致病人死亡，时间很快，很多病人甚至还没来得及抢救就已经死亡。由于马凡氏综合征的主动脉的扩张是进行性发展的，也就是从根部开始慢慢的逐渐向远端发展，所以，即使手术更换了一段主动脉，一段时间后，其他部位的主动脉也会发生同样的扩张，这样就需要再次手术治疗，给患者及家属带来巨大的经济负担，据调查，马凡氏综合征患者的再手术率在50%左右。
而马凡氏综合症脊柱侧凸的表现也具有多样性，在不同的年龄时期治疗原则不同
婴幼儿期：在3岁之前出现的脊柱侧凸称为婴儿型脊柱侧凸，在美国脊柱外科医生PaulSponseller等收集并统计的例MFS患者中，15例患者在3岁前发病，约占总数的2％，绝大多数患儿的侧凸表现为胸腰双主弯，其次为胸腰弯和双胸弯。与婴儿型特发性脊柱侧凸不同的是MFS所伴侧凸几乎没有左胸弯，文献中也没有侧凸自发性纠正的报道。
MFS患者所伴脊柱侧凸在婴儿期进展迅速，其Cobb角平均每年可增加19°，与特发性脊柱侧凸相比其侧凸明显僵硬。即便行支具治疗，侧凸仍然不断进展。部分患儿合并胸腰段后凸畸形，并且都出现了学会走路时间的延迟。目前多数学者认为即便在婴幼儿期支具也不能很好控制侧凸进展，而且MFS患儿对支具的耐受性相对较差。所以支具一般推荐给尚未发育成熟而Cobb角在15°～25°之间的患者，对于Cobb角在25°～45°的患者选择支具治疗的目的仅仅是在一定程度上控制畸形进展或推迟脊柱融合的年龄。
儿童期：儿童期MFS患儿骨骼系统的畸形开始变得明显，表现为躯干四肢的过度生长，椎体纵向高度增加，四肢纤细如蜘蛛脚。从2岁开始其平均身高即超过正常同龄儿童的97百分位数，以后生长速度与正常儿童平行至青春发育期。儿臂长的增加更为迅速，平均超过身高5cm以上，而平均体重与正常同龄儿童相似。脊柱侧凸也相对稳定，大多数患儿Cobb角仍较小，且每年进展3°左右。合并胸廓的发育畸形，包括鸡胸和漏斗胸，且部分患儿胸廓两侧畸形并不对称。硬脊膜的扩张，椎弓根皮质变薄和椎体的扇贝样改变。由于小于4岁的MFS患儿常伴有严重的心血管系统疾患，因此在4岁之前不宜对脊柱侧凸进行手术矫形。并且有研究显示5岁以后手术的患者并发症发生率明显降低。
对于的青春期MFS患者，大规模的研究发现至骨骼发育成熟，63％的MFS患者都合并有脊柱侧凸，且男女性发病率基本一致。MFS患者在青春期侧凸进展迎来第二个高峰，平均每年增长6°，在青春期骨骼发育成熟前侧凸已经超过30°的患者至骨骼发育成熟后均进展到40°以上。MFS伴发脊柱侧凸常伴有矢状面形态改变，常见的改变包括：胸椎后凸减少、胸椎后凸增加及胸腰段的后凸畸形。40％的MFS患者胸椎后凸超过50°，并且胸椎过度的后凸常常延伸到胸腰椎的移行区。
而成年的MFS患者侧凸进展速度略较AIS略快。Sponseller等对合并脊柱侧凸的成年期MFS患者按年龄段进行划分，结果发现在17～50岁的年龄段每年进展略大于1°，但是进入50岁以后，侧凸平均加重约3.2°，并且作者发现合并侧凸的MFS患者很容易出现背痛，且疼痛部位多位于侧凸区域，这与特发性脊柱侧凸患者疼痛多位于腰骶部有很大差异。在Sponseller的报道中约6％的MFS患者合并有腰椎滑脱，平均滑移率约为30％。
所以，对于MFS脊柱侧凸的治疗来说，原则上对于侧凸大于40°或进展迅速(每年增加10°)的青少年和成年期MFS患者都应考虑手术治疗。
对MFS患者的手术治疗策略为：Cobb角较低的患者采用一期后路矫形术；严重的侧凸(Cobb角90°)或较僵硬的侧凸，可一期行前路松解后加用Halo牵引，二期行后路矫形内固定术。
对于融合节段的选择，仅针对主弯的选择性融合往往会出现严重的矫正丢失，目前大多数学者认为MFS所伴脊柱侧凸的融合节段选择总的原则与特发性脊柱侧凸类似，需注意的是由于韧带的松弛与弱化，远端节段的代偿能力明显减弱，因此手术应避免短节段固定和选择性融合，远端融合节段必须包含中立椎和稳定椎，如有后凸畸形，后凸部分也应纳入融合范围。
本文马凡氏脊柱侧凸病例手术前照片
本文马凡氏脊柱侧凸病例矫正手术后照片
作者简介肖丹，医院骨科主任医生，中山医科大学临床医学系毕业，医学博士，广东省医学会脊柱外科分会委员。
从事骨科临床工作多年，积累丰富的骨科疾病诊治经验，多次到国内外著名的脊柱外科中心进修学习，曾在美国骨科排医院HSS留学临床，具有先进的精准和微创治疗理念和技术，常规开展和推广国内外的先进的脊柱骨科新技术，熟练掌握脊柱微创技术、脊柱畸形矫正技术，擅长诊治各种脊柱疾病：腰椎管狭窄症、腰椎滑脱、腰椎间盘突出症、颈椎病、颈椎管狭窄症、青少年特发性脊柱侧凸、先天性脊柱侧凸、成人退变性脊柱侧后凸畸形、强直性脊柱炎后凸畸形、脊柱结核、颈椎骨折、胸腰椎骨折等。
门诊时间：周一下午和周三上午，医院院本部东川门诊三楼外科门诊，门诊预约-,敬请预约就诊。脊柱侧凸慈善救助治疗项目：我院长期开展脊柱侧凸治疗，具有悠久历史和丰富经验，可协助符合慈善救助的患者申请慈善基金赞助手术器械，安排在医院骨科手术治疗。
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